ในอดีต พื้นที่ตั้งของโรงเรียนนิลประพันธ์เคยเป็นสวนทุเรียนที่อุดมสมบูรณ์ ขึ้นชื่อว่าเป็นแหล่งไม้ผลทุเรียนเลื่องชื่อแห่งฝั่งธนบุรี ต่อมาเมื่อความเจริญขยายตัว ทางราชการได้ตัดถนนขนานกับคลองชักพระเข้าสู่เขตตลิ่งชันเพื่อพัฒนาการคมนาคมทางบก
นายยนต์ นิลประพันธ์ ซึ่งเป็นเจ้าของที่ดิน ได้เล็งเห็นถึงความสำคัญของการพัฒนา จึงได้เสียสละพื้นที่บางส่วนของสวนทุเรียนเพื่อให้ถนนตัดผ่าน ทำให้เกิดเส้นทางสัญจรมาสู่ตลิ่งชันได้จนถึงปัจจุบัน
ด้วยวิสัยทัศน์ที่กว้างไกล นายยนต์ได้พิจารณาว่าในอนาคต สวนทุเรียนอาจได้รับผลกระทบจากมลภาวะ จึงได้ปรึกษากับทายาทเพื่อพัฒนาที่ดินแปลงนี้ให้เกิดประโยชน์สูงสุด และได้มอบหมายให้ พันเอก (พิเศษ) เรืองยศ นิลประพันธ์ (บุตรชาย) เป็นผู้รับไปดำเนินกิจการ โดยอนุญาตให้จัดตั้งโรงเรียนขึ้น เพื่อเป็นแหล่งความรู้ให้ลูกหลานและชุมชนใกล้เคียงได้เข้าศึกษา
ในขั้นต้น ได้ใช้ที่ดินเพียง 1 ไร่ 97 ตารางวา ในการก่อตั้ง และเพื่อเป็นอนุสรณ์ จึงได้ใช้ชื่อว่า "นิลประพันธ์" เมื่อวันที่ 23 พฤษภาคม พ.ศ. 2511 กระทรวงศึกษาธิการได้อนุญาตให้จัดตั้งโรงเรียนนิลประพันธ์ ตามใบอนุญาตเลขที่ 35/2511 ถือเป็นโรงเรียนเอกชนแห่งแรกๆ ในเขตตลิ่งชัน
ในปฐมบทนั้น โรงเรียนเป็นอาคารไม้ 2 ชั้น เปิดทำการสอนตั้งแต่ระดับชั้นอนุบาลปีที่ 1 ถึง ประถมศึกษาปีที่ 4 โดยมีบุคลากรผู้บุกเบิก ดังนี้
นายยนต์ นิลประพันธ์ (ผู้เป็นเจ้าของโรงเรียน)
นางอมรา นิลประพันธ์ (ผู้รับหน้าที่ผู้จัดการและครูใหญ่)
ในเทอมแรก โรงเรียนมีครูทั้งหมด 4 คน และมีนักเรียนจำนวน 27 คน
โรงเรียนได้ดำเนินกิจการอย่างต่อเนื่องนับตั้งแต่ปี 2511 และต่อมาในปี พ.ศ. 2515 พันเอก (พิเศษ) เรืองยศ นิลประพันธ์ ได้เข้ามารับหน้าที่เป็นผู้รับใบอนุญาตสืบต่ออย่างเป็นทางการ โดยขยายการสอนถึงระดับชั้นประถมศึกษาปีที่ 7 (ก่อนจะปรับเป็นประถมศึกษาปีที่ 6 ตามหลักสูตรในเวลาต่อมา)
พันเอก (พิเศษ) เรืองยศ ได้พัฒนาปรับปรุงโรงเรียนในทุกๆ ด้านเพื่อรองรับจำนวนนักเรียนที่เพิ่มขึ้นถึง 768 คน มีการสร้างอาคารตึก 2 ชั้น เพิ่มอีก 2 อาคาร และรื้อถอนอาคารไม้หลังเดิมเพื่อสร้างอาคารตึกที่มีความมั่นคงถาวรแทน
จวบจนปัจจุบัน ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2559 นางวราภรณ์ นิลประพันธ์ ได้รับหน้าที่เป็นผู้จัดการและผู้อำนวยการ สานต่อปณิธานในการมุ่งมั่นพัฒนาโรงเรียนให้เป็นแหล่งบ่มเพาะความรู้ และสร้างเด็กไทยให้เป็นผู้มีคุณภาพทั้งด้านวิชาการและคุณธรรมสืบไป
พ.ศ. 2511 ก่อตั้งโรงเรียนนิลประพันธ์ โดย นายยนต์ นิลประพันธ์ และ นางอมรา นิลประพันธ์
พ.ศ. 2515 พันเอก (พิเศษ) เรืองยศ นิลประพันธ์ รับหน้าที่ผู้รับใบอนุญาต
พ.ศ. 2559 นางวราภรณ์ นิลประพันธ์ เข้ารับตำแหน่งผู้จัดการและผู้อำนวยการ
ปัจจุบัน โรงเรียนนิลประพันธ์ก้าวสู่ปีที่ 57 มุ่งเน้นหลักสูตรสมัยใหม่ ทั้ง STEAM, Coding และภาษาอังกฤษเข้มข้น